8月9日中国科学家药物基础研究获重要突破 为新药研发开辟全新路径

　　中国科学院8月8日向媒体发布消息说，该院上海药物研究所(上海药物所)科研人员最近在药物基础研究领域取得一项重要突破，可为系列疾病创新药物研发开辟了全新的思路和途径。

　　由中国科学院上海药物所徐华强研究员、段佳研究员和杨德华研究员共同领导完成的这一药物研究成果论文，近日在国际著名学术期刊《自然》(Nature)杂志上发表，他们在国际上研究发现第一个高分辨率G蛋白偶联受体(GPCR)——神经降压素受体(NTSR1)与GPCR激酶(GRK)2型(GRK2)的复合物结构，揭示GRK2识别和调控GPCR的详细分子机制，并通过结构解析，首次发现一个全新的GPCR偏向性配体结合口袋，为临床开发靶向GPCR的偏向性药物分子开辟了全新的思路和途径。中国科学院院士饶子和称其为“GPCR领域又一个里程碑式成果”。

　　GPCR信号转导领域最关键的三个科学问题。中国科学院上海药物所供图

　　据介绍，作为一类广泛存在于人体细胞膜上的膜受体，GPCR是细胞信号转导的重要调节分子，其参与调控人体几乎所有的生命活动过程，从化学感知，包括视觉、嗅觉、味觉，到内分泌分子相关的调节，包括神经传递、免疫调节、代谢调节等，人体基因组能编码超过800个GPCR。目前，获准上市的临床药物中，约三分之一的药物作用于GPCR发挥治疗作用，GPCR被认为是新药研发领域中最重要，也是最有应用前景的药物靶点之一。

　　在本次研究中，段佳研究团队通过一系列技术手段，最终成功解析第一个高分辨率GPCR与GRK2的复合物结构。结合细胞水平的突变实验，首次阐明GRK2识别和调控NTSR1的详细分子机制。这些研究成果是GPCR信号转导领域又一个重大突破，并有可能改进药物开发从而改善患者的治疗疗效。该研究提供了神经降压素受体NTSR1、GRK2和偏向性配体(SBI-553)之间互作的详细结构分析，为开发更精确、效果更好地针对GPCR的新药物奠定了结构基础，从而对开发治疗一系列疾病，包括癌症、心血管疾病和神经系统疾病等的创新药物具有重大意义。

　　徐华强研究团队长期专注于生物大分子复合物的结构解析及功能研究，特别是在GPCR信号转导复合物的研究中积累大量经验，本项研究正是在该团队十年研究基础上，通过进一步发展一系列先进技术手段，首次成功解析高分辨率的GPCR-GRK复合物结构，揭示GPCR信号转导领域现存的一个最为关键的科学问题，即GPCR如何受GRK识别和调控。同时，这次研究中使用的多种技术方法结合单颗粒冷冻电镜技术，也将为今后研究其他生物多元动态复合物提供重要的启发和指导依据，从而推动整个生物大分子多元动态复合物研究的进程。

　　NTSR1-GRK2结构特征。中国科学院上海药物所供图

　　中国科学院上海药物所称，本次研究中首次揭示SBI-553结合于受体胞内侧的疏水口袋中，与此前所有小分子结合口袋均不同，这为今后开发靶向GPCR的新型偏向性药物开辟了全新的思路和途径。此外，本研究还首次阐明SBI-553实现偏向性激活受体(arrestin)通路的结构机制，这与徐华强研究团队早前揭示G蛋白偏向性配体的作用机制相结合，极大促进学界对GPCR偏向性信号转导的理解与认识，为今后开发靶向GPCR的偏向性药物分子夯实结构基础。